Pradaxa (Dabigatran)

Motivi

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Al momento, gli analoghi (generici) del farmaco NON SONO IN VENDITA!

Rappresentanti della stessa classe: Xarelto, Elikvis.

Preparati contenenti Dabigatran etexilato (Dabigatran etexilato, codice ATC B01AE07):

Nomi commerciali all'estero (estero) - Pradax, Prazaxa.

L'autore risponde alle seguenti domande:

Dopo l'ictus ischemico, cosa è meglio prendere - Xarelto o Pradaksu?

Entrambi i farmaci possono essere utilizzati per la profilassi di ictus ischemico nei pazienti con fibrillazione atriale (fibrillazione atriale) solo in caso di malattia forma non-valvolare (cioè senza valvolare reumatica espresso o senza valvole cardiache artificiali). A mio parere, Ksarelto ad un prezzo ragionevole ha alcuni vantaggi.

Innanzitutto, Xarelto 20 mg viene applicato una volta al giorno, di solito al mattino. È semplicemente più conveniente e consente, se necessario, piccoli interventi chirurgici (ad esempio l'estrazione dei denti) per saltare semplicemente il ricevimento di una pillola al mattino, rimuovere il dente e assumere una compressa dimenticata la sera.

Inoltre, Xarelto sembra avere un effetto meno dannoso sul tratto gastrointestinale.

Pradaksa (Dabigatran) con fibrillazione atriale (fibrillazione atriale):

(Citazione dal manuale ESC (European Society of Cardiology) sulla fibrillazione atriale 2010, tradotta dall'autore del sito.)

Punto 4.1.2.5: Studi di nuove sostanze

Numerosi farmaci anticoagulanti sviluppati per la prevenzione dell'ictus nella FA sono rappresentate in due classi: inibitori diretti della trombina per via orale (ad esempio, etexilato dabigatran e AZD0837), orali e inibitori del fattore Xa della coagulazione (rivaroxaban, apixaban, edoxaban, BETRIXABAN, YM150, etc. )..

In uno studio randomizzato randomizzato Valutazione della terapia anticoagulante a lungo termine con dabigatran etexilato (RE-LY) dabigatran alla dose di 110 mg due volte al giorno ha prodotto AVC (antagonisti della vitamina K) l'efficacia di prevenire ictus o embolia sistemica ad una frequenza più bassa di sanguinamento, e dabigatran ad una dose di 150 mg due volte al giorno ha mostrato una minore incidenza di ictus e di embolia sistemica con simile frequenza di emorragie maggiori rispetto AVC (antagonisti della vitamina K).

Pradaksa (Dabigatran) è l'istruzione ufficiale per l'uso. Il farmaco è prescritto, l'informazione è solo per gli operatori sanitari!

Gruppo clinico e farmacologico:

Anticoagulante. Inibitore diretto della trombina

Azione farmacologica

Anticoagulante. Inibitore diretto della trombina. Dabigatran etexilato è un profarmaco a basso peso molecolare che non ha attività farmacologica. Dopo somministrazione orale, viene rapidamente assorbito e convertito in dabigatran mediante idrolisi catalizzata da esterasi.

Dabigatran è un inibitore diretto attivo, competitivo e reversibile della trombina e ha un effetto principalmente nel plasma.

Poiché la trombina (serina proteasi) converte il fibrinogeno in una fibrina durante la cascata della coagulazione, l'inibizione della sua attività impedisce la formazione di un trombo. Dabigatran inibisce la trombina libera, la trombina legante la fibrina e l'aggregazione piastrinica indotta dalla trombina.

In vivo ed ex vivo in animali utilizzando vari studi modelli trombosi dimostrato antitrombotica efficacia e l'attività anticoagulante di dabigatran dopo / nell'applicazione e di dabigatran etexilato dopo l'ingestione.

Una stretta correlazione è stata trovata tra la concentrazione di dabigatran nel plasma e la gravità dell'effetto anticoagulante. Dabigatran prolunga il tempo di tromboplastina parziale attivata (APTTV).

farmacocinetica

Dopo l'assunzione del farmaco, il profilo farmacocinetico di dabigatran nel plasma sanguigno di volontari sani è caratterizzato da un rapido aumento della concentrazione plasmatica con il raggiungimento di Cmax entro 0,5-2 ore.

Dopo aver raggiunto la Cmax le concentrazioni plasmatiche di dabigatran sono ridotte bi-esponenzialmente, il T1 / 2 finale in media è di circa 14-17 ore nei giovani e 12-14 negli anziani. T1 / 2 non dipende dalla dose. La Cmax e l'AUC variano in proporzione alla dose. Il cibo non influenza la biodisponibilità di dabigatran etexilato, tuttavia, il Tmax è rallentato di 2 ore.

La biodisponibilità assoluta di dabigatran è del 6,5% circa.

In uno studio per studiare l'assorbimento di dabigatran etexilato 1-3 ore dopo l'intervento, è stato dimostrato un rallentamento dell'assorbimento rispetto ai volontari sani. C'è stato un aumento regolare dell'AUC senza la comparsa di C max nel plasma. La C max è stata osservata 6 ore dopo la somministrazione o 7-9 ore dopo l'intervento. Va notato che fattori come l'anestesia, la paresi del tratto gastrointestinale e l'intervento chirurgico, possono essere importanti nel rallentare l'assorbimento, indipendentemente dalla forma di dosaggio del farmaco. In un altro studio, è stato dimostrato che l'assorbimento lento o l'assorbimento ritardato di solito si osservano solo il giorno dell'intervento. Nei giorni successivi, l'assorbimento di dabigatran si verifica rapidamente con il raggiungimento della Cmax 2 ore dopo la somministrazione.

È stata trovata una bassa capacità (34-35%) di dabigatran legante alle proteine ​​plasmatiche umane, indipendentemente dalla concentrazione del farmaco. Vd dabigatran è di 60-70 litri e supera il volume del contenuto totale di acqua nel corpo, indicando una distribuzione moderata di dabigatran nei tessuti.

Metabolismo ed escrezione

Dopo l'ingestione di dabigatran, l'etheksilat si trasforma rapidamente e rapidamente in dabigatran, che è una forma attiva nel plasma. La via principale del metabolismo di dabigatran etexilato è l'idrolisi catalizzata da esterasi e si verifica la sua trasformazione in un metabolita attivo di dabigatran.

Quando la coniugazione è formato dabigatran 4 atsilglyukuronidov farmacologicamente isomero attivo di 1-O, 2-O, 3-O, 4-O, ciascuno dei quali è inferiore al 10% del contenuto totale di plasma dabigatran. Tracce di altri metaboliti sono stati trovati solo utilizzando metodi analitici altamente sensibili.

Il metabolismo e l'escrezione di dabigatran sono stati studiati in volontari sani (uomini) dopo infusione endovenosa monodose di dabigatran radiomarcato. La rimozione del farmaco avveniva principalmente attraverso i reni (85%) invariati. L'escrezione con le feci era circa il 6% della dose somministrata. Entro 168 ore dopo la somministrazione del farmaco, l'escrezione della radioattività totale è stata dell'88-94% della dose applicata.

Farmacocinetica in casi clinici particolari

In volontari con compromissione moderata della funzionalità renale (QA 30-50 ml / min), il valore AUC di dabigatran dopo l'ingestione è stato 2,7 volte maggiore rispetto a quelli con normale funzionalità renale. Con insufficienza renale di grado severo (CC 10-30 ml / min), l'AUC di dabigatran e T1 / 2 è aumentata 6 e 2 volte, rispettivamente, rispetto ai pazienti senza insufficienza renale.

Rispetto ai giovani, nei pazienti anziani i valori di AUC e Cmax sono aumentati rispettivamente del 40-60% e del 25%. Negli studi di popolazione sulla farmacocinetica che coinvolgono pazienti anziani fino a 88 anni di età, è stato riscontrato che con l'assunzione ripetuta di dabigatran, il suo contenuto e il suo corpo sono aumentati. I cambiamenti osservati sono correlati con la diminuzione correlata all'età nella clearance della creatinina.

In 12 pazienti con compromissione moderata della funzionalità epatica (classe B sulla scala Child-Pugh), non vi era alcun cambiamento nel contenuto di dabigatran rispetto al controllo.

Negli studi di farmacocinetica di popolazione, i parametri di farmacocinetica sono stati valutati in pazienti con un peso corporeo compreso tra 48 e 120 kg. Il peso corporeo ha avuto scarso effetto sulla clearance plasmatica di dabigatran. Il suo contenuto nel corpo era più alto nei pazienti con basso peso corporeo. Nei pazienti con un peso corporeo superiore a 120 kg, è stata osservata una diminuzione dell'efficacia del farmaco di circa il 20% e, a un peso corporeo di 48 kg, un aumento di circa il 25% rispetto ai pazienti con un peso corporeo medio.

Negli studi clinici di Fase 3, non vi era alcuna differenza nell'efficacia e sicurezza di Pradax® negli uomini e nelle donne. Nelle donne, l'effetto del farmaco era del 40-50% superiore a quello degli uomini, ma non sono richiesti cambiamenti di dose.

In uno studio comparativo sulla farmacocinetica di dabigatran in europei e giapponesi, dopo somministrazione singola e ripetuta del farmaco nei gruppi etnici studiati, non sono stati osservati cambiamenti clinicamente significativi. Non sono stati condotti studi di farmacocinetica su Negroid.

Indicazioni per l'uso di PRADAX®

  • prevenzione del tromboembolismo venoso nei pazienti dopo interventi ortopedici.

Regime di dosaggio

Il farmaco è prescritto all'interno.

Adulti per la prevenzione del tromboembolismo venoso (BT) nei pazienti dopo la chirurgia ortopedica la dose raccomandata è di 220 mg al giorno una volta (2 capsule a 110 mg).

Nei pazienti con insufficienza renale moderata, il rischio di sanguinamento è aumentato, la dose raccomandata è 150 mg una volta al giorno (2 capsule da 75 mg).

Per la prevenzione della VT dopo la sostituzione del ginocchio, il trattamento deve essere iniziato 1-4 h dopo il completamento dell'operazione con una dose di 110 mg, seguita da un aumento della dose fino a 220 mg al giorno una volta per i successivi 10 giorni. Se non si ottiene l'emostasi, il trattamento deve essere posticipato. Se il trattamento non inizia il giorno dell'intervento, la terapia deve essere iniziata alla dose di 220 mg al giorno una volta.

Per la prevenzione della TVP dopo la sostituzione dell'anca, il trattamento deve essere iniziato 1-4 ore dopo il completamento dell'operazione con una dose di 110 mg, seguita da un aumento della dose a 220 mg al giorno una volta durante i successivi 28-35 giorni. Se non si ottiene l'emostasi, il trattamento deve essere posticipato. Se il trattamento non inizia il giorno dell'intervento, la terapia deve essere iniziata alla dose di 220 mg al giorno una volta.

I pazienti con insufficienza epatica grave (classe B e C di Child-Pugh) malattie del fegato o che possono avere un impatto sulla sopravvivenza o aumentare più di 2 volte ULN enzimi epatici sono stati esclusi dagli studi clinici. A questo proposito, non è raccomandato l'uso di Pradaksy in questi pazienti.

Dopo l'introduzione ev, l'85% di dabigatran viene escreto attraverso i reni. Nei pazienti con insufficienza renale moderata (QA 30-50 ml / min), esiste un alto rischio di sanguinamento. In tali pazienti, la dose deve essere ridotta a 150 mg al giorno.

La clearance della creatinina è determinata dalla formula di Cockcroft:

CK (ml / min) = (140 anni) X peso corporeo (kg) / 72 x creatinina sierica (mg / dl)

Per le donne 0,85 x valori KK per gli uomini.

Non ci sono dati sull'uso del farmaco in pazienti con disfunzione renale grave (KK inferiore a 30 ml / min). L'uso di Pradax ® in questa categoria di pazienti non è raccomandato.

Dabigatran viene escreto durante la dialisi. Non sono stati condotti studi clinici in questi pazienti.

L'esperienza nei pazienti anziani di età superiore ai 75 anni è limitata. La dose raccomandata è 150 mg al giorno una volta. All'atto di realizzazione di ricerche pharmacokinetic a pazienti anziani a cui con età la depressione di funzione di reni è osservata, l'aumento del mantenimento di una preparazione in un organismo è stato istituito. La dose del farmaco deve essere calcolata allo stesso modo dei pazienti con funzionalità renale compromessa.

La transizione dal trattamento con dabigatran etexilato a somministrazione parenterale di anticoagulanti deve essere eseguita 24 ore dopo l'ultima dose di Pradax.

Transizione da anticoagulanti parenterali a Pradaksu: non ci sono dati, in modo che non si raccomanda di iniziare il trattamento Pradaksoy prevista introduzione della dose successiva di anticoagulante parenterale.

Condizioni d'uso

1. Rimuovere le capsule dal blister, staccando la pellicola.

2. Non schiacciare le capsule attraverso il foglio.

3. Rimuovere la pellicola in modo che sia conveniente rimuovere le capsule.

Le capsule devono essere lavate con acqua, prese con il cibo o a stomaco vuoto.

Effetto collaterale

In studi controllati, alcuni pazienti hanno ricevuto il farmaco alla dose di 150-220 mg al giorno, in parte - meno di 150 mg al giorno, in parte - più di 220 mg al giorno.

Possibile sanguinamento di qualsiasi posizione. L'emorragia estesa è rara. Lo sviluppo di reazioni indesiderate è stato simile a quello nel caso di sodio enoxaparina.

Dal sistema ematopoietico: anemia, trombocitopenia.

Dal sistema di coagulazione del sangue: ematoma, sanguinamento ferite, epistassi, sanguinamento gastrointestinale, sanguinamento dal retto, sanguinamento emorroidale, sindrome emorragica cutaneo, emartro, ematuria.

Da parte del sistema digestivo: violazioni del fegato, aumento dell'attività delle transaminasi epatiche, iperbilirubinemia.

Da parte degli indicatori di laboratorio: una diminuzione dell'emoglobina e dell'ematocrito

Reazioni locali: sanguinamento dal sito di iniezione, sanguinamento dal sito di inserimento del catetere.

Le complicanze legate alle procedure e chirurgia: scarico tinto di sangue dalla ferita, livido dopo la procedura, sanguinamento dopo la procedura, l'anemia post-operatoria, ematoma post-traumatico, lo scarico tinto di sangue dopo la procedura, sanguinamento dall'incisione, drenaggio dopo la procedura, il drenaggio delle ferite.

La frequenza delle reazioni indesiderate osservate con dabigatran etexilato non ha superato il range della frequenza delle reazioni indesiderate sviluppate con l'uso di enoxaparina sodica.

Controindicazioni all'uso di PRADAX®

  • insufficienza renale di grado severo (QC inferiore a 30 ml / min);
  • disturbi emorragici, diatesi emorragica, disturbi emostatici spontanei o farmacologicamente indotti;
  • sanguinamento clinicamente attivo attivo;
  • violazioni della funzionalità epatica e della malattia del fegato, che possono influenzare la sopravvivenza;
  • somministrazione simultanea di chinidina;
  • danno d'organo a causa di sanguinamento clinicamente significativo, incluso ictus emorragico nei 6 mesi precedenti l'inizio della terapia;
  • l'età è inferiore a 18 anni;
  • nota ipersensibilità a dabigatran o dabigatran etexilato o ad uno degli eccipienti.

L'uso di PRADAX® durante la gravidanza e l'allattamento

Negli studi su animali sperimentali è stata identificata la tossicità riproduttiva. I dati clinici sull'uso di dabigatran etexilato in gravidanza non sono disponibili. Un potenziale rischio per una persona non è noto.

Le donne in età fertile devono evitare la gravidanza durante il trattamento con Pradaxa. Quando la gravidanza, l'uso di dabigatran etexilato non è raccomandato, tranne quando il beneficio atteso supera il possibile rischio.

Se si usa dabigatran etexilato, l'allattamento deve essere interrotto. Non ci sono dati clinici sull'uso del farmaco durante il periodo dell'allattamento al seno.

Domanda di violazioni della funzionalità epatica

I pazienti con insufficienza epatica grave (classe B e C di Child-Pugh) malattie del fegato o che possono avere un impatto sulla sopravvivenza o aumentare più di 2 volte ULN enzimi epatici sono stati esclusi dagli studi clinici. A questo proposito, l'uso di Pradax in questi pazienti non è raccomandato.

Domanda di violazioni della funzione renale

Dopo l'introduzione ev, l'85% di dabigatran viene escreto attraverso i reni.I pazienti con disfunzione renale moderata (KK 30-50 ml / min) hanno un alto rischio di sanguinamento. In tali pazienti, la dose deve essere ridotta a 150 mg al giorno.

La clearance della creatinina è determinata dalla formula di Cockcroft:

CK (ml / min) = (140 anni) X peso corporeo (kg) / 72 x creatinina sierica (mg / dl)

Per le donne 0,85 x valori KK per gli uomini.

Non ci sono dati sull'uso del farmaco in pazienti con disfunzione renale grave (KK inferiore a 30 ml / min). L'uso di Pradax ® in questa categoria di pazienti non è raccomandato.

Dabigatran viene escreto durante la dialisi. Non sono stati condotti studi clinici in questi pazienti.

Istruzioni speciali

L'eparina non frazionata può essere utilizzata per preservare il funzionamento di un catetere venoso centrale o arterioso.

Essa non deve essere utilizzato contemporaneamente con eparine preparazione Pradaksa® frazionata o suoi derivati, eparine nizkokomolekulyarnye, fondaparinux sodico, dezirudin, agenti trombolitici, antagonisti del recettore, GPIIb / IIIa, clopidogrel, ticlopidina, destrano, sulfinpirazone e antagonisti della vitamina K

uso combinato Pradaksy presso raccomandato per il trattamento della trombosi venosa profonda e dosi di aspirina a dosi di 75-320 mg aumenta il rischio di sanguinamento. I dati mostrano un aumento del rischio di sanguinamento associato a dabigatran alla reception Pradaksy alla dose raccomandata, pazienti che hanno ricevuto l'acido acetilsalicilico a basso dosaggio per la prevenzione delle malattie cardiovascolari, no. Tuttavia, le informazioni disponibili è limitato, tuttavia, quando usato insieme ad acido acetilsalicilico a basso dosaggio e Pradaksy deve monitorare lo stato dei pazienti per la diagnosi tempestiva di sanguinamento.

L'osservazione attenta (per i sintomi di sanguinamento o anemia) deve essere eseguita nei casi in cui può verificarsi un aumento del rischio di complicanze emorragiche:

  • una recente biopsia o trauma;
  • uso di farmaci che aumentano il rischio di complicanze emorragiche;
  • combinazione di Pradax con farmaci che agiscono sull'emostasi o sui processi di coagulazione;
  • endocardite batterica.

L'appuntamento per un breve periodo di FANS quando combinato con Pradaksa con una catena di analgesia dopo l'intervento chirurgico non aumenta il rischio di sanguinamento. Vi sono dati limitati sulla somministrazione sistematica di FANS con T1 / 2 in meno di 12 ore in combinazione con Pradaksa, non vi è conferma di un aumento del rischio di sanguinamento.

Effettuando studi di pharmacokinetic fu mostrato che in pazienti con funzione renale deteriorata, incl. in relazione all'età, vi è stato un aumento dell'efficacia del farmaco. Nei pazienti con funzionalità renale moderatamente ridotta (30-50 ml / min di CK), si raccomanda di ridurre la dose giornaliera a 150 mg al giorno. Pradax è controindicato nei pazienti con disfunzione renale grave (QC

L'uso di Dabigatran nel trattamento della trombosi venosa acuta

Dabigatran è un anticoagulante che ha un'azione diretta.

Ha il nome commerciale Pradax. Il nome internazionale non proprietario è dabigatran etexilato.

Questo strumento è più spesso utilizzato in chirurgia generale per il trattamento delle condizioni trombotiche di varia genesi, nonché per la prevenzione delle patologie trombotiche e tromboemboliche e degli stati predosati.

Azione farmacologica

Dabigatran fa parte di un gruppo di agenti che hanno un effetto inibitorio sulla trombina. Il componente principale del farmaco è dabigatran etexilato. Questo componente è classificato come profarmaco a basso peso molecolare. Non ha attività farmacologica.

Durante l'applicazione di questo agente, si verifica un rapido assorbimento della sostanza di base e per idrolisi, che è catalizzata da esterasi, si verifica la sua trasformazione in dabigatran.

L'agente si riferisce ai farmaci che inibiscono la trombina, che ha un effetto attivo, competitivo e reversibile. Il suo effetto principale si verifica nella composizione del plasma sanguigno.

Durante il processo a cascata dell'azione coagulativa, la trombina (serina proteasi) converte il fibrinogeno in fibrina.

Come risultato di una diminuzione dello stato attivo della trombina, viene prevenuta la presenza di trombi. E Dabigatran stesso ha un effetto inibitorio sulla trombina libera, trombina di tipo legante la fibrina, e colpisce anche l'aggregazione piastrinica, che è causata dalla trombina.

Proprietà farmacocinetiche

Il farmaco ha le seguenti proprietà farmacocinetiche:

  1. aspirazione. Quando il farmaco viene somministrato per via orale al plasma sanguigno, il livello di concentrazione aumenta immediatamente, raggiungendo la Cmax da 30 minuti a 120 minuti. Dopo che il dabigatran raggiunge il suo massimo livello di concentrazione, si verifica il suo declino bi-esponenziale. Di conseguenza, l'ultimo mezzo periodo di concentrazione della sostanza attiva nei giovani va dalle 14 alle 17 ore, negli anziani da 12 a 14 ore. La biodisponibilità assoluta di dabigatran etexilato è del 6,5%.
  2. allevamento. Il livello base di escrezione del farmaco avviene attraverso i reni, quasi l'85%. Attraverso i reni il rimedio viene visualizzato invariato. Insieme alle feci, circa il 6% della dose somministrata del farmaco viene escreto. Nelle 168 ore successive alla somministrazione del farmaco, si verifica una radioattività totale compresa tra l'88 e il 94% della dose totale somministrata del farmaco.

Forma di rilascio e componenti

Il farmaco Dabigatran è disponibile sotto forma di capsule, forma oblunga, colore opaco. Il corpo della capsula è realizzato in color crema e ha una marcatura del dosaggio "R 75" o "R 110".

Sulla parte superiore c'è un coperchio, che ha un colore azzurro, mostra il simbolismo del costruttore-Boehringer Ingelheim. All'interno delle capsule ci sono palline di colore giallo.

  1. Il componente principale è dabigatran etexilato. In una capsula contrassegnata con "R75", il suo livello è 86,48 mg. Nella capsula contrassegnata "R110", il suo contenuto raggiunge 126,83 mg.
  2. Componenti aggiuntivi - gomma di acacia, acido tartarico (tipo a grana grossa sotto forma di cristalli o polvere), un piccolo livello di ipromellosa, dimeticone e talco, giprolosio.
  3. Componenti che compongono la shell - carragenina (E407), cloruro di potassio, biossido di titanio (E171), indigotina (E132), giallo tramonto colorante (E110), ipromellosa, in acqua forma purificata.

Ambito di applicazione

Dabigatran è assegnato alle seguenti condizioni:

  • durante il trattamento profilattico della malattia tromboembolica venosa in pazienti sottoposti a chirurgia ortopedica;
  • con lo scopo di prevenire l'ictus e la malattia tromboembolica del decorso sistemico;
  • per il trattamento della trombosi venosa profonda, così come per la malattia dell'arteria polmonare tromboembolica, è usato per la terapia profilattica per ridurre la mortalità in queste patologie;
  • per il trattamento profilattico per la malattia trombotica delle vene profonde con decorso ricorrente.

Il farmaco è pericoloso: controindicazioni e "pobochki"

Dabigatran ha un gran numero di controindicazioni e possibili effetti collaterali. Quindi, questo farmaco non è raccomandato per l'uso nelle seguenti situazioni:

  • in presenza di insufficienza renale con decorso grave;
  • varie lesioni degli organi interni a causa di gravi emorragie, nonché ictus con carattere emorragico;
  • presenza di sanguinamento attivo, nonché diatesi con decorso emorragico, problemi del processo di omeostasi di tipo spontaneo o farmacologicamente indotto;
  • se esiste un alto rischio di sanguinamento grave associato all'ulcera gastrica e intestinale, a causa di tumori e formazioni maligne, recente danno cerebrale o lesione del midollo spinale;
  • se il paziente è stato recentemente sottoposto a intervento chirurgico sul cervello o sul midollo spinale o sulla chirurgia oftalmica;
  • il paziente ha una storia di recente emorragia intracranica;
  • se c'è o si sospetta una malattia varicosa dell'esofago, la presenza di patologie artero-venose congenite, aneurismi vascolari o grandi patologie vascolari intraspinali o intracerebrali;
  • con violazioni del fegato e dei reni;
  • età fino a 18 anni;
  • categoria di età di 75 anni e più;
  • se c'è una valvola cardiaca protesica;
  • maggiore sensibilità al componente attivo del farmaco.

Inoltre, usare con cautela il medicinale con le seguenti indicazioni:

  • con un peso corporeo del paziente inferiore a 50 chilogrammi;
  • somministrazione simultanea di inibitori con P-glicoproteina;
  • in presenza di malattie congenite o acquisite associate a alterata coagulazione del sangue;
  • con tipo batterico endocardite;
  • con esofagite, gastrite o malattia da reflusso gastroesofageo.

Eventi avversi

Tra gli effetti collaterali, si osservano le seguenti condizioni:

  • lo stato di anemia e trombocitopenia;
  • a volte può verificarsi ematoma, emorragia grave ferite, il verificarsi di sanguinamento dal naso, aumento della secrezione di sangue dallo stomaco e dell'intestino, sanguinamento rettale, sanguinamento Tipiche emorroidaria, l'aspetto della pelle di una sindrome emorragica, ematuria, emartro;
  • compromissione della funzionalità epatica;
  • la comparsa di iperbilirubinemia;
  • a volte l'emoglobina e l'ematocrito possono diminuire.

Studi su se è possibile usare Dabigatran durante gravidanza, no. Ma ancora molti esperti non consigliano di assumere questo farmaco per le donne in gravidanza, perché i suoi componenti costitutivi possono avere effetti tossici sul feto.

L'allattamento al seno durante il trattamento con un farmaco deve essere interrotto. Gli ingredienti possono entrare nel latte.

Come applicare il farmaco: dosaggio e programma delle prescrizioni

Le capsule del farmaco sono assunte per via orale. In un giorno devi prendere 1 o 2 volte. Si può prendere prima dei pasti o dopo aver mangiato, le capsule vengono lavate con una piccola quantità di acqua.

Come rimuovere capsule da una bolla:

  • le capsule devono essere rimosse dal blister, la pellicola esfolia;
  • in nessun caso spremere le capsule dalla lamina;
  • Il foglio dovrebbe essere rimosso in modo che sia quindi possibile rimuovere facilmente la capsula.

Dosaggi, a seconda dello scopo della terapia e dei rischi associati:

  • a trattamento preventivo della malattia trombotica in pazienti dopo chirurgia ortopedica Si consiglia di assumere 220 mg di farmaco una volta ogni 24 ore. Un giorno viene preso 2 capsule da 110 mg.
  • a trattamento preventivo di ictus e tromboembolia con decorso sistemico il farmaco viene assunto alla dose di 300 mg al giorno. Ogni 12 ore è necessario assumere 2 capsule con un dosaggio di 75 mg. La terapia continua per tutta la vita.
  • a trombosi di vene profonde e l'arteria polmonare al giorno dovrebbe essere presa 300 mg del farmaco. Ogni 12 ore dovresti assumere 2 capsule con un volume di 75 mg. La durata della terapia è di sei mesi.
  • a malattia trombotica venosa profonda di natura ricorrente dovrebbe prendere 300 mg al giorno. Ogni 12 ore vengono prese 2 capsule con un volume di 75 mg ciascuna. La terapia dura per la vita.

Consigliato per l'apprendimento - feedback da parte di specialisti

Dai commenti dei medici che applicano in pratica Dabigatran.

Dabigatran o Pradaxa è un anticoagulante che ha un effetto efficace nel trattamento delle malattie trombotiche e tromboemboliche. Credo che questo strumento abbia un buon effetto e porti sempre un risultato positivo.

Spesso assegno ai miei pazienti con forme gravi di trombosi venosa profonda e tromboembolia. Molti di loro osservano che fin dai primi giorni di utilizzo hanno una salute molto migliore. Tuttavia, questo farmaco ha molte controindicazioni ed effetti collaterali, che possono causare seri danni alla salute.

Flebologo specialista

Spesso nomino i miei pazienti Dabigatran. A mio parere, questo è uno dei mezzi efficaci per il trattamento di malattie trombotiche e tromboemboliche.

Facilita notevolmente il decorso di forme acute di patologia, riduce l'infiammazione, il dolore. Ma ancora questo farmaco ha molte controindicazioni ed effetti collaterali, quindi dovrebbe essere preso con estrema cautela e solo secondo le indicazioni del medico.

Responsabile dell'unità di terapia intensiva

Dalla pratica dell'applicazione

La parola è presa dai pazienti.

Dopo un esame completo del flebologo, mi è stata diagnosticata una trombosi venosa profonda con un decorso ricorrente. Mi è stato prescritto un farmaco da Dabigatran.

In un giorno prendo 300 mg di questo farmaco. Il corso del trattamento è permanente. Dopo aver iniziato a prendere questo medicinale, le mie condizioni migliorarono, il dolore e il disagio scomparvero.

Галина, 57 anni

Ho avuto a lungo trombosi e tromboembolia. Dopo la consultazione e l'esame, il medico incaricato di prendere Dabigatran. In un giorno prendo 2 capsule in 110 mg. Il corso del trattamento è di 6 mesi. Durante questo periodo ho notato risultati positivi. La mia condizione è migliorata, l'infiammazione è passata, i dolori gravi sono scomparsi. Ho iniziato a sentirmi molto più facile.

Konstantin, 62 anni

I morsi di prezzo

Il prezzo di confezionamento di Dabigatran con 60 capsule da 110 mg è di circa 2800-3000 rubli, per il confezionamento con 10 capsule da 75 mg 100-1200 rubli e con 30 capsule da 150 mg 1400-1700 rubli.

Analoghi di Dabigatran su cui è possibile sostituire una preparazione se necessario o alla sua assenza in atekah:

Pradaksa

La descrizione è aggiornata 2014/07/11

  • Nome latino: Pradaxa
  • Codice ATX: B01AE07
  • Principio attivo: Dabigatran etexilato (Dabigatran etexilato)
  • produttore: GmbH & Co. KG. KG Behringer Ingelheim Pharma, Germania

struttura

La composizione di 1 capsula contiene: dabigatran etesililato mesilato 172,95 mg (150 mg in termini di dabigatran etexilato) + sostanze aggiuntive (acido tartarico, dimeticone, gomma di acacia, idrossipropilmetilcellulosa, talco, idrossipropilcellulosa, cloruro di potassio, E407, E171, E132, E110, acqua, butanolo, etanolo, isopropanolo, gommalacca, glicole propilenico, E172).

C'è anche una forma di dosaggio contenente dabigatran etexilato 75 e 110 mg.

Forma del problema

Capsule opache, oblunghe. Il colore è giallo crema (iscrizione R150) e blu (la scritta è un simbolo dell'azienda). All'interno delle capsule i pallini sono di colore giallo pallido.

Blister da 10 capsule, in confezioni da 10, 30, 60 pezzi (1,3,6 blister, rispettivamente). Bottiglie da 60 capsule.

INN: dabigatran etexilato.

Azione farmacologica

Farmaco Pradaxa - diretto anticoagulante, inibitore della trombina.

Farmacodinamica e farmacocinetica

Il principio attivo del tablet, dopo la conversione in dabigatran, inibisce l'attività enzimatica trombina, che a sua volta è responsabile del processo di trasformazione fibrinogeno nel fibrina e l'emergenza coagulo di sangue. anche dabigatran ha la capacità di ridurre l'attività di trombi già formati, trombina libera, trombina legata alla fibrina, seguire aggregazione di piastrine non si verifica

Il componente attivo riduce efficacemente indice di protrombina, direttamente proporzionale alla sua concentrazione nel plasma sanguigno, raggiunto durante la somministrazione del farmaco.

Quasi immediatamente dopo aver preso il farmaco c'è una reazione idrolisi, conversione di dabigatran etexilato a dabigatran. La biodisponibilità di dabigatran è di circa il 6%, la concentrazione massima della sostanza attiva sarà osservata in un'ora o due, dopo la somministrazione. Indipendentemente dalla dose, l'emivita è compresa tra 11 e 14 ore. In pazienti con insufficienza renale, alcuni parametri farmacocinetici.

Indicazioni per l'uso

Di norma, il farmaco è prescritto per la profilassi:

Anche un'indicazione per l'uso è fibrillazione atriale (per ridurre il tasso di mortalità dopo la fibrillazione).

Controindicazioni

Il medicinale Pradaxa è controindicato:

  • a allergia ai farmaci sulla sostanza attiva, i suoi derivati ​​e altri componenti;
  • a violazioni nel lavoro del fegato;
  • grave insufficienza renale;
  • un'alta probabilità di accadimento emorragia a causa di ulcere gastriche, neoplasie maligne, danno al cervello o midollo spinale, aneurisma dei vasi sanguigni e altre patologie;
  • valvola artificiale nel cuore;
  • quando combinato con altri anticoagulanti, ketoconazolo, ciclosporina, intraconazolo.

Effetti collaterali

  • trombocitopenia e anemia,sanguinamento intracranico;
  • formazione ematomi, comparsa di emorragie di varia origine e localizzazione, anche da ferite postoperatorie, naso, stomaco e intestino;
  • broncospasmo, reazione ipersensibilità, come orticaria, prurito e un'eruzione cutanea;
  • diarrea, dolore all'addome, indigestione, nausea, disfagia, compromissione della funzionalità epatica;
  • emartroz, ematuria;
  • emorragia, cattiva guarigione, educazione ematomi e scarico dalle ferite, drenaggio dalle ferite.

Istruzioni per l'uso Pradax (metodo e dosaggio)

Il dosaggio e la durata del ricovero devono essere prescritti da un medico.

Secondo le istruzioni su Pradax, il dosaggio giornaliero è di circa 100-300 mg. Il farmaco viene assunto due volte al giorno.

Lo specialista dovrebbe regolare il dosaggio in presenza di malattia renale, sanguinamento, anziani e la combinazione del farmaco con inibitori della glicoproteina P.

overdose

Aumenta significativamente il rischio di sviluppo sanguinamento.

In caso di sovradosaggio, a coagulazione. Un effetto positivo è emodialisi, l'emorragia dovrebbe essere eliminata, il luogo del loro verificarsi dovrebbe essere identificato. Di regola, si scopre che trasfusione di sangue.

interazione

Non combinare con i farmaci che influenzano emostasi, antagonisti di vitamina K, inibitori della glicoproteina P (verapamil, ketoconazolo, claritromicina, amiodarone, chinidina).

Usare con cautela in combinazione con dronedarone, L'erba di San Giovanni profumava, carbamazepina e pantoprazolo.

Acido acetilsalicilico, in combinazione con Pradaksa può aumentare significativamente il rischio di sanguinamento.

Condizioni di vendita

Condizioni di conservazione

In un posto inaccessibile ai bambini. La temperatura non è superiore a 25 gradi.

Data di scadenza

3 anni. Dopo aver aperto la fiala con le compresse, devono essere utilizzate entro 4 mesi.

Analogici Pradaxes

Non esistono praticamente analoghi di Pradax, il più vicino all'effetto per il farmaco warfarin e ksarelto.

Quale è meglio: Pradaxa o Warfarin?

Warfarin è il più usato antagonista di vitamina K, e ha molte restrizioni per l'applicazione. Hai bisogno di un monitoraggio costante INR, il farmaco non è combinato con tutti i prodotti e i farmaci. Lontano da tutto, si scopre di mantenere il livello desiderato INR, che porta a effetti collaterali indesiderati o una diminuzione dell'efficacia del farmaco. a differenza di warfarin, Pradax è un mezzo di una nuova generazione, il rischio di sanguinamento nel farmaco è inferiore, le restrizioni sull'applicazione sono inferiori.

In ogni caso, quale dei farmaci dovrebbe essere usato, Pradaxa o warfarin, dovrebbe essere deciso dal medico curante.

Recensioni su Pradaksa

Recensioni su Pradaks sono buone. Particolarmente lusinghiero per i dottori che rispondono, confronta la medicina con warfarin e notare molti vantaggi rispetto ad altri anticoagulanti. Dato che questo rimedio per la prevenzione e il bere richiede molto tempo, molti sono confusi dal prezzo elevato della droga e da alcuni degli effetti collaterali emergenti.

Prezzo Pradax (dove acquistare)

Prezzo Pradax 110 mg è di circa 2700 rubli per 60 pezzi.

Acquista Pradax a Mosca è possibile per 1000 rubli per 10 capsule da 75 mg.

Prezzo di Pradax 150 mg entro 1400 rubli per 30 pezzi.

Dabigatran etexilato (Dabigatran etexilato)

contenuto

Formula strutturale

Nome russo

Il nome latino della sostanza è Dabigatran etexilato

Nome chimico

Ethyl 3-<[(2-<[(4-fenil) ammino] metil> -1-metil-1H-benzimidazol-5-il) carbonil] (piridin-2-il-ammino) propanoato (come mesilato)

Formula lorda

Gruppo farmacologico di sostanza Dabigatran etexilato

Classificazione Nosologica (ICD-10)

Codice CAS

Caratteristiche della sostanza Dabigatran etexilato

Inibitore diretto della trombina.

Dabigatran etexilato mesilato è una polvere da giallo-bianco a giallo. La soluzione satura in acqua ha una solubilità di 1,8 mg / ml. Facilmente solubile in metanolo, leggermente solubile in etanolo e scarsamente solubile in isopropanolo. Peso molecolare - 723,86 (mesilato); 627,75 (base).

farmacologia

Dabigatran etexilato è un precursore non farmacologicamente attivo a basso peso molecolare della forma attiva di dabigatran. Dopo somministrazione orale di dabigatran etexilato viene rapidamente assorbito nel tratto gastrointestinale e mediante idrolisi catalizzata da esterasi, nel fegato e nel sangue plasma viene convertito in dabigatran. Dabigatran è un forte inibitore diretto reversibile competitivo della trombina e il principale principio attivo nel plasma sanguigno. Poiché trombina (una serina proteasi) nel processo di coagulazione converte il fibrinogeno in fibrina, trombina attività inibizione previene la formazione di trombi. Dabigatran ha un effetto inibitorio sulla trombina libera, sulla trombina legata al coagulo di fibrina e sull'aggregazione piastrinica indotta dalla trombina. In studi sperimentali su vari modelli di trombosi in vivo e ex vivo ha confermato l'effetto antitrombotico e l'attività anticoagulante di dabigatran dopo somministrazione endovenosa e dabigatran etexilato - dopo somministrazione orale. Una correlazione diretta è stata trovata tra la concentrazione di dabigatran nel plasma sanguigno e la gravità dell'effetto anticoagulante. Dabigatran estende APTT, ECA e tempo di trombina (TB).

Prevenzione del tromboembolismo venoso (TEV) dopo l'endoprotesi delle grandi articolazioni

Studi clinici nei pazienti sottoposti a chirurgia ortopedica - artroplastica del ginocchio e dell'anca - preservare confermato emostatico applicazione parametri e l'equivalenza di 75 o 110 mg di dabigatran etexilato in 1-4 ore dopo l'intervento chirurgico e la successiva dose di mantenimento di 150 o 220 mg una volta al giorno per 6-10 giorni (chirurgia del ginocchio), e 28-35 giorni (sul dell'anca) rispetto enoxaparina sodico 40 mg 1 volta al giorno, che viene applicato prima e dopo l'intervento chirurgico.

Mostra equivalente effetto antitrombotico di dabigatran etexilato nell'applicazione di 150 o 220 mg rispetto a enoxaparina sodica alla dose di 40 mg al giorno nel valutare endpoint primario, che comprende tutti i casi TEV e mortalità da qualsiasi causa.

Prevenzione dell'ictus e tromboembolia sistemica in pazienti con fibrillazione atriale

A lungo, in media, circa 20 mesi, l'applicazione nei pazienti con fibrillazione atriale e rischio moderato o alto di ictus o tromboembolico sistemica stato dimostrato che dabigatran etexilato un dosaggio di 110 mg, designato 2 volte al giorno, non inferiore a prestazioni warfarin prevenire ictus e sistemica tromboembolismo nei pazienti con fibrillazione atriale; Anche nel gruppo di dabigatran, c'è stata una diminuzione del rischio di emorragia intracranica e l'incidenza complessiva di sanguinamento. L'uso di una dose più alta (150 mg 2 volte al giorno) ha ridotto significativamente il rischio di ictus ischemico ed emorragico, morte cardiovascolare, emorragia intracranica, e la frequenza di sanguinamento totale rispetto al warfarin. Una dose minore di dabigatran è stata caratterizzata da un rischio significativamente più basso di sanguinamento maggiore rispetto al warfarin.

Il beneficio clinico netto è stata valutata determinando il punto combinato di incidenza di ictus, tromboembolismo sistemico, tromboembolia polmonare, infarto miocardico acuto, mortalità cardiovascolare e sanguinamento maggiore.

L'incidenza annuale di questi eventi nei pazienti trattati con dabigatran etexilato era inferiore rispetto ai pazienti trattati con warfarin.

I cambiamenti nei parametri di laboratorio della funzionalità epatica in pazienti trattati con dabigatran etexilato sono stati osservati con una frequenza comparabile o inferiore rispetto ai pazienti trattati con warfarin.

Profilassi del tromboembolismo nei pazienti con valvole cardiache protesiche

In studi clinici di fase II applicazione di dabigatran e warfarin in pazienti sottoposti a chirurgia per sostituire la valvola cardiaca protesica meccanica (operazioni e le operazioni eseguite di recente effettuate per più di 3 mesi fa), è stato rivelato un aumento della frequenza di eventi tromboembolici e il numero totale di sanguinamento (principalmente per sanguinamento minore ) in pazienti in trattamento con dabigatran etexilato. Nel primo periodo post-operatorio di sanguinamento maggiore è caratterizzata principalmente da emorragica versamento pericardico, in particolare nei pazienti che dabigatran etexilato è stato nominato nel primo periodo (il giorno 3) dopo la sostituzione delle valvole cardiache chirurgico.

Complicanze tromboemboliche e sanguinamento nei pazienti con valvole cardiache protesiche

La sicurezza e l'efficacia di dabigatran etexilato sono state valutate in uno studio RE-ALIGN, in cui i pazienti con bivalve valvola meccanica cardiaca protesica (recentemente impiantato o impiantato per più di 3 mesi prima dell'inserimento in studio i pazienti) sono stati randomizzati per ricevere warfarin o dabigatran etexilato dosi di 150, 220 o 300 mg due volte al giorno. studio RE-ALIGN è stato interrotto precocemente a causa della maggiore frequenza di eventi tromboembolici (trombosi valvolare, ictus, attacco ischemico transitorio e infarto del miocardio) e grandi (interventi principalmente postoperatorio pericardico richiedono per ripristinare l'equilibrio emodinamico) sanguinamento nei gruppi di trattamento dabigatran confrontati con un gruppo di trattamento warfarin. Queste complicazioni emorragiche e tromboemboliche sono state osservate in pazienti che hanno iniziato ricezione dabigatran etexilato entro tre giorni dopo l'intervento chirurgico per l'impianto di una valvola meccanica e in pazienti che hanno valvole sono stati impiantati in più di 3 mesi prima nello studio. A questo proposito, l'uso di dabigatran etexilato è controindicato nei pazienti con la presenza della valvola protesica meccanica (vedi. "Contra ').

Uso di dabigatran etexilato per la prevenzione di complicazioni tromboemboliche nei pazienti con fibrillazione atriale o se ci sono altre forme di malattie delle valvole cardiache, compresa la presenza di una bioprotesi valvolare cardiaca, non è noto e non è raccomandato.

Trattamento della trombosi venosa profonda acuta (TVP) e / o embolia polmonare (PE) e prevenzione degli esiti fatali causati da queste malattie

I risultati degli studi clinici su pazienti con presenza di trombosi acuta venosa profonda e / o embolia polmonare, che inizialmente ha ricevuto terapia parenterale per almeno 5 giorni, ha confermato che il dabigatran etexilato 150 mg, designato 2 volte al giorno, non inferiore a warfarin in efficacia nel ridurre la frequenza di TVP e / o EP sintomatici recidivanti e decessi dovuti a queste malattie durante il periodo di trattamento di 6 mesi. Nei pazienti trattati con dabigatran etexilato, il sanguinamento era significativamente meno frequente rispetto ai pazienti trattati con warfarin.

L'incidenza di infarto miocardico in tutti gli studi condotti con TEV in tutti i gruppi di trattamento era bassa.

Indicatori di funzionalità epatica. Negli studi che utilizzano comparatori attivi, i possibili cambiamenti nei parametri della funzionalità epatica si sono verificati in pazienti trattati con dabigatran etexilato a un tasso comparabile o meno frequente rispetto ai pazienti trattati con warfarin. Nello studio placebo, non vi era alcuna differenza significativa tra i gruppi di dabigatran e placebo per i cambiamenti nella funzionalità epatica, possibilmente di rilevanza clinica.

Prevenzione di TVP e / o PE ricorrenti e decessi causati da queste malattie

I risultati di studi clinici in pazienti con TVP recidivante e PE già trattati per 3 a 12 mesi di terapia anticoagulante e che hanno bisogno della sua estensione, ha confermato che il trattamento con dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno non sono inferiori a l'effetto terapeutico di warfarin (p = 0,0135). Nei pazienti trattati con dabigatran etexilato, il sanguinamento era significativamente meno frequente rispetto ai pazienti trattati con warfarin.

In uno studio di confronto dabigatran etexilato al placebo nei pazienti già trattati per 6 a 18 mesi di antagonisti della vitamina K, si è constatato che dabigatran superiore al placebo nel prevenire la trombosi venosa profonda sintomatica recidivante / PE, tra cui le morti per cause sconosciute; riduzione del rischio per il periodo di trattamento è stata del 92% (p 80 ml / min.

Quando si utilizza l'emodialisi in pazienti senza fibrillazione atriale, si è riscontrato che la quantità della preparazione estratta era proporzionale alla velocità del flusso sanguigno. La durata della dialisi, con un flusso di dialisi di 700 ml / min. era di 4 ore e la velocità del flusso sanguigno era di 200 ml / min o 350-390 ml / min. Ciò ha comportato la rimozione, rispettivamente, delle concentrazioni del 50 e del 60% di dabigatran libero e comune. L'attività anticoagulante di dabigatran è diminuita quando la concentrazione nel plasma è diminuita, la relazione tra FC e PD è rimasta invariata.

Violazione della funzione del fegato. Nei pazienti con compromissione epatica moderata (7-9 punti sulla scala di Child-Pugh), non vi è stato alcun cambiamento nella concentrazione di dabigatran nel plasma sanguigno rispetto ai pazienti senza violazione della funzionalità epatica.

Peso corporeo Negli studi, le concentrazioni basali di dabigatran in pazienti con peso corporeo> 100 kg erano circa il 20% inferiori rispetto a pazienti con un peso corporeo di 50-100 kg. Il peso corporeo nella maggior parte (80,8%) dei pazienti era ≥50-12 mesi in 4936, 4939 e 5193 pazienti,> 24 mesi in 2387, 2405 e 2470 pazienti, con un'esposizione media di 20,5; 20,3 e 21,3 mesi, tutti gli anni-uomo 10,242; 10.261 e 10.659.

Cessazione del consumo di droga nello studio RE-LY

La frequenza di eventi avversi che portano alla sospensione del trattamento era 21% per prendere dabigatran etexilato 150 mg, 16% per ricevere warfarin. Gli eventi avversi più comuni che portano alla sospensione di dabigatran etexilato, e sanguinamento sono stati eventi gastrointestinali (vale a dire, dispepsia, nausea, dolore nella parte superiore dell'addome, sanguinamento gastrointestinale, diarrea).

Le informazioni sul dosaggio di dabigatran etexilato 110 mg sono limitate, poiché questa dose non è approvata per l'uso in questa indicazione.

Di seguito sono riportati i dati sull'incidenza di sanguinamento maggiore durante il periodo di trattamento nello studio RE-LY. Grande sanguinamento è stato definito come sanguinamento, accompagnato da uno o più dei seguenti: diminuzione dei livelli di emoglobina a ≥2 mg / dl, trasfusioni ≥ 2 unità sanguinamento settore di vitale importanza o fatali. emorragia intracranica incluso intracerebrale (ictus emorragico), subaracnoidea ed emorragia subdurale.

Casi confermati di sanguinamento di grandi dimensioni nei pazienti 1 durante il trattamento

Accanto al nome è il numero di pazienti che hanno avuto un grande sanguinamento quando hanno ricevuto dabigatran etexilato alla dose di 150 mg; tra parentesi - la frequenza di questo sanguinamento in percentuale per 100 anni-persona (%) 2; attraverso la virgola - dati simili nel gruppo di pazienti che usano warfarin; Inoltre, il rapporto di rischio di dabigatran etexilato / warfarin (IC 95%).

Dabigatran etexilato a una dose di 150 mg è stato somministrato a 6059 pazienti, warfarin a 5998 pazienti.

Grande sanguinamento 3: 350 (3,47), 374 (3,58), 0,97 (0,84, 1,12).

Emorragia intracranica 4: 23 (0,22), 82 (0,77), 0,29 (0,18, 0,46).

- Ictus emorragico 5: 6 (0,06), 40 (0,37), 0,16 (0,07, 0,37).

- Altri tipi di emorragia intracranica: 17 (0,17), 46 (0,43), 0,38 (0,22, 0,67).

Emorragia gastrointestinale: 162 (1,59), 111 (1,05), 1,51 (1,19, 1,92).

Emorragia fatale 6: 7 (0,07), 16 (0,15), 0,45 (0,19, 1,1).

- Emorragia intracranica: 3 (0,03), 9 (0,08), 0,35 (0,09, 1,28).

- Sanguinamento extracranico 7: 4 (0,04), 7 (0,07), 0,59 (0,17, 2,02).

1 pazienti durante il trattamento o entro 2 giorni dopo la sospensione dello studio. I casi di sanguinamento maggiore all'interno di ciascuna sottocategoria sono stati contati una sola volta in un paziente, ma i pazienti potrebbero avere casi di sanguinamento da diverse sottocategorie.

2 La frequenza annuale degli eventi per 100 anni-paziente = 100 × il numero di partecipanti con l'evento / persona-anno che si è verificato. Gli anni-persona sono stati definiti come il numero cumulativo di giorni trascorsi dalla prima dose del farmaco fino al giorno dell'evento, il giorno dell'ultima assunzione del farmaco + 2, la data della morte (qualsiasi data venuta prima) in tutti i pazienti trattati, divisa per 365.25. Nel caso di eventi ricorrenti della stessa categoria, è stato considerato il primo evento.

3 Definito come sanguinamento, accompagnato da uno o più dei seguenti segni: diminuzione del livello di emoglobina di ≥2 g / dL, trasfusione ≥2 unità di massa di eritrociti, sanguinamento in un'area vitale o con esito fatale.

4 emorragia intracranica incluso intracerebrale (ictus emorragico), subaracnoidea e emorragia subdurale.

5 Basato sull'analisi condotta durante il trattamento basata sulla sicurezza della popolazione.

6 Sanguinamento fatale: confermato un grande sanguinamento, come sopra definito, con una dichiarazione del ricercatore di un esito fatale, la cui causa principale era il sanguinamento.

7 Sanguinamento fatale extracranico: sanguinamento abbondante, come sopra definito, e una dichiarazione di morte, la cui causa principale era il sanguinamento, ma senza sintomi di emorragia intracranica basata sulla valutazione clinica del ricercatore.

È stato notato un più alto livello di qualsiasi sanguinamento gastrointestinale in pazienti trattati con dabigatran etexilato 150 mg rispetto ai pazienti trattati con warfarin (6,6 vs 4,2%, rispettivamente).

Il rischio di emorragie maggiori era simile quando riceve dabigatran etexilato 150 mg e warfarin in tutte le principali sottogruppi definiti da caratteristiche di base, eccetto età dove c'era una tendenza verso una maggiore frequenza di sanguinamento maggiore quando riceve dabigatran etexilato (HR = 1,2; 95 % CI 1 a 1,5) per i pazienti di età ≥ 75 anni.

Reazioni avverse gastrointestinali

I pazienti trattati con dabigatran etexilato 150 mg, hanno una maggiore incidenza di effetti collaterali gastrointestinali (da 35 a 24% dei pazienti trattati con warfarin). In genere, questi erano dispepsia (compreso il dolore nella parte superiore dell'addome, dolore addominale, disturbi addominali, e fastidio epigastrico) e sintomi gastritopodobnye (tra cui GERD, esofagite, gastrite erosiva, emorragia gastrica, gastrite emorragica, emorragica gastrite erosiva, ulcera GIT).

Nello studio RE-LY segnalata ipersensibilità ai farmaci (compresi orticaria, eruzioni cutanee e prurito), edema allergico, reazione anafilattica e shock anafilattico in 3.

Dabigatran etexilato alla dose di 150 mg è stato assunto da 2553 pazienti, warfarin - 2554 pazienti.

Grande sanguinamento 1: 37 (1,4), 51 (2), 0,73 (0,48, 1,11).

- Sanguinamento fatale: 1 (0,04), 2 (0,1).

- Sanguinamento in area vitale o organo: 7 (0,3), 15 (0,6).

- Diminuzione in Hb ≥2 g / dL o trasfusione ≥2 unità di sangue intero o eritrociti: 32 (1.3), 38 (1.5).

Grande sanguinamento in varie aree 2

- Intracranico: 2 (0,1), 5 (0,2).

- Il retroperitoneale: 2 (0,1), 1 (0,04).

- Intra-articolare: 2 (0,1), 4 (0,2).

- Intramuscolare: 2 (0,1), 6 (0,2).

- Gastrointestinale: 15 (0,6), 14 (0,5).

- Urogenitale: 7 (0,3), 14 (0,5).

- Altro: 8 (0,3), 8 (0,3).

Emorragia clinicamente significativa che non si riferisce a grandi emorragie: 101 (4), 170 (6,7), 0,58 (0,46, 0,75).

Qualsiasi sanguinamento: 411 (16,1), 567 (22,7), 0,7 (0,61, 0,79).

Nota: il caso di grandi emorragie può corrispondere a più di un criterio.

1 pazienti con almeno un episodio di sanguinamento maggiore

2 L'area di sanguinamento è indicata dalla valutazione del ricercatore. I pazienti possono avere sanguinamento in più di un posto.

2 Intervallo di confidenza.

L'incidenza di qualsiasi sanguinamento gastrointestinale in pazienti trattati con dabigatran etexilato 150 mg è stata del 3,1% (2,4% con warfarin).

ricerca RE-MEDY e RE-SONATE fornito informazioni sulla sicurezza dell'uso di dabigatran etexilato per ridurre il rischio di recidiva di TVP e EP.

studio RE-MEDY - uno studio controllato attivamente (warfarin) in cui 1430 pazienti che avevano ricevuto terapia anticoagulante orale per 3-12 mesi hanno ricevuto dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno. Pazienti inclusi nello studio RE-MEDY, la durata del trattamento combinato era> 3 anni, l'esposizione media - 473 giorni.

Di seguito sono riportati i dati di ricerca RE-MEDY sulla frequenza di sanguinamento.

Accanto al nome è il numero di pazienti che, con dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno, hanno avuto sanguinamento; tra parentesi - la frequenza di questo sanguinamento in percentuale; attraverso la virgola - dati simili nel gruppo di pazienti che usano warfarin; Inoltre - il rapporto di rischio (IC 95%) 3.

Dabigatran etexilato 150 mg ha ricevuto 1.430 pazienti, warfarin - 1426 pazienti.

Grande sanguinamento 1: 13 (0,9), 25 (1,8), 0,54 (0,25, 1,16).

- Sanguinamento fatale: 0, 1 (0,1).

- Sanguinamento nell'area vitale o organo: 7 (0,5), 11 (0,8).

- Una diminuzione in Hb ≥2 g / dL o trasfusione ≥2 unità di sangue intero o eritrociti: 7 (0.5), 16 (1.1).

Grande sanguinamento in varie aree 2.

- Intracranico: 2 (0,1), 4 (0,3).

- Intraoculare: 4 (0,3), 2 (0,1).

- Il retroperitoneale: 0, 1 (0,1).

- Intraarticolare: 0, 2 (0,1).

- Intramuscolare: 0, 4 (0,3).

- Gastrointestinale: 4 (0,3), 8 (0,6).

- Urogenitale: 1 (0,1), 1 (0,1).

- Altro: 2 (0,1), 4 (0,3).

Sanguinamento clinicamente significativo che non si riferisce a sanguinamento di grandi dimensioni: 71 (5), 125 (8,8), 0,56 (0,42, 0,75).

Qualsiasi sanguinamento: 278 (19,4), 373 (26,2), 0,71 (0,61, 0,83).

Nota: il caso di grandi emorragie può corrispondere a più di un criterio.

1 pazienti con almeno un episodio di sanguinamento maggiore

2 L'area di sanguinamento è indicata dalla valutazione del ricercatore. I pazienti possono avere sanguinamento in più di un posto.

3 intervallo di confidenza.

Nello studio RE-MEDY la frequenza di qualsiasi emorragia gastrointestinale in pazienti trattati con dabigatran etexilato 150 mg era del 3,1% (rispetto al 2,2% con warfarin).

RE-SONATE Uno studio controllato con placebo in cui 684 pazienti hanno ricevuto dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno dopo 6-18 mesi di terapia anticoagulante orale. Pazienti inclusi nello studio RE-SONATE, la durata del trattamento combinato era fino a 9 mesi, il valore medio dell'esposizione era di 165 giorni.

Di seguito sono riportati i dati di ricerca RE-SONATE sulla frequenza di sanguinamento.

Accanto al numero indicato di pazienti in pazienti trattati con dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno è stato registrato da emorragie in parentesi - frequenza delle emorragie in percentuale, una virgola - dati simili nel gruppo di pazienti trattati con warfarin, seguito - HR (IC 95%) 3.

Dabigatran etexilato alla dose di 150 mg è stato preso da 684 pazienti, warfarin - 659 pazienti.

Grande sanguinamento 1: 2 (0,3), 0.

Sanguinamento nell'area vitale o organo: 0, 0.

Gastrointestinale: 2 (0,3), 0.

Emorragia clinicamente significativa che non si riferisce a grandi emorragie: 34 (5), 13 (2), 2,54 (1,34, 4,82).

Qualsiasi sanguinamento: 72 (10,5), 40 (6,1), 1,77 (1,2, 2,61).

Nota: il caso di grandi emorragie può corrispondere a più di un criterio.

1 pazienti con almeno un episodio di sanguinamento maggiore

2 L'area di sanguinamento è indicata dalla valutazione del ricercatore. I pazienti possono avere sanguinamento in più di un posto.

3 intervallo di confidenza.

Nello studio RE-SONATE l'incidenza di qualsiasi sanguinamento gastrointestinale in pazienti trattati con dabigatran etexilato 150 mg è stata dello 0,7% (0,3% rispetto al placebo).

Casi clinici di infarto del miocardio

In un trial controllo attivo, in pazienti con TEV maggiore incidenza di infarto miocardico sintomatica è stata riportata in pazienti trattati con dabigatran etexilato [20 (0,66 per 100 anni-paziente)] rispetto ai pazienti trattati con warfarin [5 (0.17 per 100 anni-paziente)]. In uno studio controllato con placebo, i tassi simili di fatale e non-fatale infarto miocardico sintomatica è stata riportata nei pazienti trattati con dabigatran etexilato [1 (0,32 per 100 anni-paziente)], e quelli che hanno ricevuto il placebo [1 (0.34 per 100 anni-paziente)].

Reazioni avverse gastrointestinali

I quattro studi di base in pazienti trattati con dabigatran etexilato 150 mg, una simile incidenza di effetti collaterali gastrointestinali (24,7 contro 22,7% nei pazienti trattati con warfarin). Dispepsia (compreso il dolore nella parte superiore dell'addome, dolore addominale, disturbi addominali, e fastidio epigastrico) è stata osservata nel 7,5% dei pazienti trattati con dabigatran etexilato rispetto al 5,5% con warfarin, sintomi gastritopodobnye (tra cui gastrite, reflusso gastroesofageo, esofagite, gastrite erosiva ed emorragia) sono stati osservati nel 3% rispetto al 1,7%, rispettivamente.

Il 4 studi di base ipersensibilità ai farmaci (tra cui orticaria, rash e prurito), edema allergico, reazioni anafilattiche e shock anafilattico, sono stati osservati nel 0,1% dei pazienti trattati con dabigatran etexilato.

Prevenzione della TVP e della PE dopo la sostituzione dell'anca

In due studi in doppio cieco, randomizzati, a controllo attivo di dabigatran etexilato (RE-NOVATE e RE-NOVATE II) ha coinvolto 5476 pazienti. Le caratteristiche demografiche erano simili tra la ricerca e tra i gruppi di trattamento in questi studi. Circa il 45,3% dei pazienti era di sesso maschile, l'età media era di 63,2 anni. La maggior parte dei pazienti era caucasica (96,1%), 3,6% mongoloide e 0,3% negroide con una creatinina Cl media di 92 ml / min.

Casi di sanguinamento negli studi RE-NOVATE e RE-NOVATE II sono stati classificati come sanguinamento maggiore se hanno soddisfatto almeno uno dei seguenti criteri: sanguinamento fatale; sanguinamento sintomatico in una zona o organo vitale (sanguinamento intraoculare, intracranico, intraspinale o retroperitoneale); sanguinamento che causa una diminuzione del livello di Hb di ≥2 g / dL (1,24 mmol / L) o più; portando a trasfusione di 2 o più unità di sangue intero o massa di eritrociti; che richiede l'interruzione del trattamento; quale è la ragione per l'operazione ripetuta.

Nello studio RE-NOVATE per valutare l'efficacia di dabigatran etexilato per la prevenzione della trombosi venosa profonda ed embolia polmonare in pazienti sottoposti a chirurgia della protesi dell'articolazione dell'anca, confrontando dabigatran etexilato 75 mg interiormente attraverso 1-4 ore dopo l'intervento chirurgico e poi alla dose di 150 mg una volta al giorno al dosaggio di dabigatran etexilato 110 mg per via orale 1-4 ore dopo l'intervento e quindi 220 mg una volta al giorno con enoxaparina sodio e n / a 40 mg somministrati una volta al giorno, iniziando la sera prima dell'intervento. Nello studio RE-NOVATE II per valutare l'efficacia di dabigatran etexilato per la prevenzione della trombosi venosa profonda ed embolia polmonare in pazienti sottoposti a chirurgia della protesi dell'articolazione dell'anca, un confronto di dabigatran etexilato nella dose di 110 mg per via orale dopo 1-4 ore dopo l'intervento chirurgico e poi 220 mg una volta al giorno con enoxaparina sodica p / 40 mg una volta al giorno, a partire dalla sera prima dell'operazione. Negli studi RE-NOVATE e RE-NOVATE II i pazienti entro 28-35 giorni hanno ricevuto dabigatran etexilato o enoxaparina sodica con un'esposizione media di 33 giorni.

Di seguito sono riportati i dati che mostrano il numero di pazienti che hanno avuto sanguinamento registrato, negli studi RE-NOVATE e RE-NOVATE II. Accanto al nome è il numero di pazienti che hanno sanguinato quando è stato preso dabigatran etexilato; tra parentesi - la frequenza di questo sanguinamento in percentuale; attraverso la virgola - dati simili nel gruppo di pazienti che usano enoxaparina sodica.

Casi di emorragia nello studio RE-NOVATE

Dabigatran etexilato in una dose di 220 mg è stato preso da 1146 pazienti, enoxaparina sodica - 1154 pazienti.

Grande sanguinamento: 23 (2), 18 (1.6).

Sanguinamento minore clinicamente significativo: 48 (4.2), 40 (3.5).

Qualsiasi sanguinamento: 141 (12.3), 132 (11.4).

Casi di sanguinamento nello studio RE-NOVATE II

Dabigatran etexilato in una dose di 220 mg è stato assunto da 1010 pazienti, enoxaparina sodica - 1003 pazienti.

Grande sanguinamento: 14 (1,4), 9 (0,9).

Sanguinamento minore clinicamente significativo: 26 (2.6), 20 (2).

Qualsiasi sanguinamento: 98 (9.7), 83 (8.3).

In due studi, la frequenza di grande sanguinamento gastrointestinale in pazienti trattati con dabigatran etexilato e enoxaparina sodio, era simile (0,1%), l'incidenza era 1,4% di qualsiasi sanguinamento gastrointestinale nei pazienti trattati con dabigatran etexilato alla dose di 220 mg e 0, 9% - con l'uso di enoxaparina sodica.

Reazioni avverse gastrointestinali

In due studi, l'incidenza di effetti collaterali gastrointestinali in pazienti trattati con dabigatran etexilato alla dose di 220 mg e enoxaparina sodio, era rispettivamente 39,5 e 39,5%. Dispepsia (compreso il dolore nella parte superiore dell'addome, dolore addominale, disturbi addominali e fastidio epigastrico) è stato fissato a 4,1% dei pazienti trattati con dabigatran etexilato alla dose di 220 mg e nel 3,8% dei pazienti trattati con enoxaparina sodica; sintomi gastritopodobnye (compresi gastrite, GERD, esofagite, gastrite erosiva e sanguinamento gastrico) - fra 0,6 e 1%, rispettivamente.

Due studi sulle reazioni di ipersensibilità al farmaco (come orticaria, rash e prurito) sono stati osservati nello 0,3% dei pazienti trattati con dabigatran etexilato alla dose di 220 mg.

Casi clinici di infarto del miocardio

Due studi dello sviluppo di infarto miocardico sono stati riportati in 2 (0,1%) pazienti trattati con dabigatran etexilato alla dose di 220 mg e 6 (0,3%) pazienti trattati con enoxaparina sodica.

Ulteriori reazioni avverse sono state identificate nel periodo post-marketing dell'uso di dabigatran etexilato. Poiché le segnalazioni di queste reazioni provengono volontariamente da una popolazione di dimensioni indeterminate, di solito non è possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'effetto dei farmaci.

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate nei pazienti: angioedema, trombocitopenia, ulcera dell'esofago.

interazione

Dabigatran etexilato e dabigatran non metabolizzato dagli enzimi epatici microsomiali e ossidazione sono né induttore né un'attività di inibizione degli isoenzimi del citocromo P450. Pertanto, si presume che dabigatran manchi di interazioni farmacocinetiche clinicamente significative con farmaci che sono metabolizzati dagli isoenzimi del citocromo P450. Negli studi clinici su volontari sani non sono a conoscenza di eventuali interazioni con atorvastatina dabigatran (substrato del CYP3A4) e diclofenac (substrato del CYP2C9).

Interazioni con inibitori / induttori della P-gp: Il substrato per la molecola di trasporto di P-gp è il profarmaco di dabigatran etexilato, ma non dabigatran. Pertanto, è stato condotto uno studio dell'applicazione congiunta con inibitori e induttori del trasportatore P-gp. L'uso simultaneo di inibitori di P-gp (amiodarone, verapamil, chinidina, ketoconazolo per uso sistemico, dronedarone, ticagrelor e claritromicina) porta ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche di dabigatran.

Uso simultaneo con inibitori della P-gp: l'uso simultaneo con tali inibitori della P-gp come ketoconazolo per uso sistemico, ciclosporina, itraconazolo, tacrolimus e dronedarone è controindicato. Prestare attenzione durante la somministrazione concomitante con inibitori della P-gp (ad es. Amiodarone, chinidina, verapamil e ticagrelor).

Amiodarone. Con l'applicazione simultanea di dabigatran etexilato con una singola dose di amiodarone (600 mg), assunto per via orale, la portata e la velocità di assorbimento di amiodarone e del suo metabolita attivo, non dezetilamiodarona cambiati. I valori di AUC e Cmax il dabigatran aumentava approssimativamente di 1,6 e 1,5 volte (del 60 e del 50%), rispettivamente.

In uno studio su pazienti con fibrillazione atriale, la concentrazione di dabigatran è aumentata di non più del 14%, un aumento del rischio di sanguinamento non è stato documentato. Si raccomanda di monitorare i pazienti che usano contemporaneamente amiodarone e dabigatran etexilato per il rischio di sanguinamento, specialmente se si riscontra un'insufficienza renale da lieve a moderata.

Dronedarone. Dopo l'applicazione simultanea di dabigatran etexilato e dronedarone in una dose di 400 mg una volta, AUC 0-∞ e Cmax aumento di dabigatran in 2,1 e 1,9 volte (del 114 e 87%), rispettivamente, e dopo applicazione ripetuta di dronedarone alla dose di 400 mg al giorno - in 2,4 e 2,3 volte (del 136 e del 125%), rispettivamente. Dopo una singola e ripetuta applicazione di dronedarone 2 ore dopo l'assunzione dell'AUC di dabigatran etexilato 0-∞ aumentato di 1,3 e 1,6 volte, rispettivamente. Dronedarone non ha influenzato la T finale1/2 e l'autorizzazione renale di dabigatran. L'uso simultaneo di dabigatran etexilato e dronedarone è controindicato.

Ticagrelor. Dopo somministrazione simultanea di una dose singola (75 mg) di dabigatran etexilato con una dose di carico di ticagrelor (180 mg), l'AUC 0-∞ e Cmax aumento di dabigatran in 1,73 e 1,95 volte (del 73 e del 95%) rispettivamente. Dopo somministrazione ripetuta di ticagrelor (90 mg due volte al giorno), questo aumento dell'esposizione a dabigatran (rispetto all'AUC 0-∞ e Cmax) diminuito rispettivamente a 1,56 volte (al 56%) e a 1,46 volte (al 46%).

La concentrazione di dabigatran in volontari sani è aumentato a 1,26 volte (fino al 26%), quando combinato con ticagrelor allo stato stazionario o 1,49 volte (fino al 49%) quando si utilizza un ticagrelor dose di carico applicazione congiunta di dabigatran etexilato è adottata in una dose di 110 mg due volte al giorno. Aumentando la concentrazione era meno pronunciata, se una dose di carico (180 mg) ticagrelor presa dopo 2 ore dopo la somministrazione di dabigatran (27%). Co-somministrazione di una dose di carico (180 mg) e 110 mg ticagrelor dabigatran etexilato (steady state) aumentato figure AUC τ, ss e Cmax, ss dabigatran in 1,49 e 1,65 volte (+49 e 65%), rispettivamente, rispetto all'assunzione di dabigatran etexilato. Se è stata somministrata una dose di carico di 180 mg di ticagrelor 2 ore dopo l'assunzione di 110 mg di dabigatran etexilato (in uno stato stazionario), il grado di aumento dell'AUC τ, ss e Cmax, ss dabigatran è sceso a 1,27 volte e 1,24 volte (+ 27% e 24%), rispettivamente, rispetto all'assunzione di solo dabigatran etexilato. La co-somministrazione di 90 mg di ticagrelor 2 volte al giorno (dose di mantenimento) con 110 mg di dabigatran etexilato ha aumentato l'AUC corretta τ, ss e Cmax, ss in 1,26 e 1,29 volte di conseguenza in confronto a ricevimento solo dabigatran eteksilata.

Verapamil. Con l'uso simultaneo di dabigatran etexilato con verapamil, somministrato per via orale, il Cmax e AUC di dabigatran aumentato a seconda del momento dell'applicazione e LF di verapamil.

Il più grande aumento nell'effetto di dabigatran è stato osservato con la prima dose di verapamil in LF a rilascio immediato, che è stata applicata 1 ora prima della somministrazione di dabigatran etexilato (Cmax aumentato del 180% e AUC - del 150%). Quando si usa Lap verapamil con rilascio ritardato, questo effetto diminuisce progressivamente (Cmax aumentato del 90% e AUC del 70%), nonché con l'uso di dosi multiple di verapamil (Cmax aumentato del 60% e AUC del 50%), che può essere spiegato dall'induzione della P-gp nel tratto digestivo con l'uso prolungato di verapamil.

Con l'uso di verapamil 2 ore dopo dabigatran etexilato, non sono state osservate interazioni clinicamente significative (Cmax aumentato del 10% e AUC del 20%), poiché dopo 2 ore il dabigatran è completamente assorbito.

In uno studio su pazienti con fibrillazione atriale, la concentrazione di dabigatran è aumentata di non più del 21%, un aumento del rischio di sanguinamento non è stato segnalato.

I dati sull'interazione di dabigatran etexilato con verapamil somministrato per via parenterale non sono disponibili; non è prevista un'interazione clinicamente significativa

Ketoconazolo. Il ketoconazolo per uso sistemico dopo una singola dose di 400 mg aumenta l'AUC 0-∞ e Cmax dabigatran di circa 2,4 volte (del 138 e del 135%), rispettivamente, e dopo somministrazione ripetuta di ketoconazolo alla dose di 400 mg al giorno - circa 2,5 volte (del 153 e del 149%), rispettivamente. Il ketoconazolo non ha influenzato la Tmax e il finale T1/2. L'uso simultaneo di dabigatran etexilato e ketoconazolo per uso sistemico è controindicato.

Claritromicina. Con l'uso simultaneo di claritromicina in una dose di 500 mg 2 volte al giorno con dabigatran etexilato, non è stata osservata interazione farmacocinetica clinicamente significativa (Cmax aumentato del 15% e AUC - del 19%).

Chinidina. I valori di AUC τ, ss e Cmax, ss dabigatran con l'applicazione di 2 volte al giorno in caso di somministrazione contemporanea con chinidina alla dose di 200 mg ogni 2 ore fino a quando la dose totale di 1000 mg è stata aumentata in media del 53 e del 56%, rispettivamente.

L'interazione con itraconazolo, tacrolimus e ciclosporina non è stata studiata, tuttavia, dai dati in vitro possiamo aspettarci un effetto simile, oltre all'interazione con il ketoconazolo. L'uso simultaneo di questi inibitori della P-gp è controindicato.

Uso simultaneo con substrati per P-gp

Digossina. In uno studio condotto su 24 soggetti sani, con somministrazione concomitante di dabigatran etexilato con digossina non era cambiamenti osservati nella concentrazione di digossina e variazioni clinicamente significative delle concentrazioni di dabigatran. Con l'applicazione simultanea di dabigatran etexilato con digossina, un substrato P-gp, è stata osservata interazione farmacocinetica. Né dabigatran né il profarmaco di dabigatran etexilato sono inibitori clinicamente significativi della P-gp.

Uso simultaneo con induttori P-gp

La somministrazione contemporanea di dabigatran etexilato e induttori di P-gp deve essere evitata, poiché la co-somministrazione riduce l'esposizione a dabigatran (vedere PRECAUZIONI).

Rifampicina. L'applicazione preliminare dell'induttore di rifampicina alla dose di 600 mg al giorno per 7 giorni ha determinato una riduzione dell'effetto di dabigatran. Dopo il ritiro della rifampicina, questo effetto induttivo è diminuito, il settimo giorno l'effetto di dabigatran era vicino al livello iniziale. Durante i 7 giorni successivi non è stato osservato un ulteriore aumento della biodisponibilità di dabigatran.

Dopo 7 giorni di trattamento con rifampicina alla dose di 600 mg al giorno, AUC 0-∞ e Cmax il dabigatran totale è stato ridotto del 67 e del 66%, rispettivamente.

Si suggerisce che altri induttori della P-gp, come l'erba di San Giovanni o carbamazepina, possano anche ridurre la concentrazione di dabigatran nel plasma sanguigno e devono essere usati con cautela.

Uso simultaneo con agenti antipiastrinici

L'uso combinato di dabigatran etexilato con farmaci che colpiscono emostasi o sistema di coagulazione nefraktsionirovany inclusi eparina, eparina a basso peso molecolare, ASA, FANS, antagonisti della vitamina K, può aumentare significativamente il rischio di sanguinamento.

Eparina non frazionata Può essere utilizzato in dosi necessarie per mantenere la pervietà del catetere venoso centrale o arterioso.

ASK. L'effetto di uso simultaneo di dabigatran etexilato e ASA sul rischio di sanguinamento è stata studiata in pazienti con fibrillazione atriale in uno studio randomizzato di fase II di domanda congiunta con l'ASA. Quando si studia l'applicazione simultanea di dabigatran etexilato 150 mg 2 volte al giorno e ASA in pazienti con fibrillazione atriale trovato che il rischio di sanguinamento può essere aumentata dal 12 al 18% (usando ASA dose di 81 mg) e 24% (usando ASK in una dose di 325 mg).

FANS. I FANS utilizzati per l'analgesia a breve termine dopo l'intervento chirurgico non hanno aumentato il rischio di sanguinamento con l'uso simultaneo di dabigatran etexilato. L'uso prolungato di FANS ha aumentato il rischio di sanguinamento di circa il 50% sia con l'uso combinato di dabigatran etexilato e warfarin.

È necessario monitorare attentamente i segni di sanguinamento dovuti al rischio di sviluppo quando combinato con i FANS (T1/2 più di 12 ore).

Eparina a basso peso molecolare. Non sono stati effettuati studi speciali sull'uso simultaneo di dabigatran etexilato e di eparine a basso peso molecolare, come il sodio enoxaparina.

A 24 ore dopo un trattamento di tre giorni (40 mg una volta al giorno) con enoxaparina di sodio, l'esposizione a dabigatran è risultata inferiore rispetto all'assunzione di una singola dose di 220 mg di dabigatran etexilato.

È stata osservata un'elevata attività di anti-FXa / FII dopo che dabigatran etexilato è stato usato con sodio enoxaparina rispetto al trattamento con dabigatran etexilato da solo. Si ritiene che ciò sia dovuto all'azione di enoxaparina sodica e non abbia significato clinico. Altri test associati all'effetto anticoagulante di dabigatran non sono cambiati significativamente con il precedente trattamento con enoxaparina sodica.

Clopidogrel. È stato dimostrato che l'uso simultaneo di dabigatran etexilato e clopidogrel non porta ad un ulteriore aumento del tempo di sanguinamento capillare rispetto alla monoterapia con clopidogrel. Inoltre, viene mostrato che i valori di AUC τ, ss e Cmax, ss dabigatran, ei parametri della coagulazione del sangue, che sono monitorati per valutare l'effetto di dabigatran (APTT, EVOH o TV (anti FIIA), e il grado di inibizione dell'aggregazione piastrinica (principale effetto dell'esposizione clopidogrel) durante la terapia di combinazione non sono variate rispetto ai corrispondenti dati in monoterapia Quando si utilizza una dose "di carico" di clopidogrel (300 o 600 mg), l'AUC τ, ss e Cmax, ss dabigatran sono stati aumentati del 30-40%.

Uso simultaneo con farmaci che aumentano il pH del contenuto dello stomaco

Identificati durante l'analisi dei cambiamenti nei parametri farmacocinetici di popolazione dabigatran influenzato da inibitori della pompa protonica e antiacidi apparso clinicamente insignificante, dal momento che il livello di questi cambiamenti era piccola (riduzione della biodisponibilità non è stato significativo quando si assegnano gli antiacidi, e l'uso di inibitori della pompa protonica è stato del 14,6%).

Si è trovato che l'uso simultaneo di inibitori della pompa protonica non è accompagnato da una riduzione delle concentrazioni di dabigatran e mediamente solo leggermente riduce la sua concentrazione nel plasma sanguigno (11%). Pertanto, l'uso contemporaneo di inibitori della pompa protonica, a quanto pare, non porta ad un aumento di ictus o eventi tromboembolici sistemici, soprattutto in confronto con warfarin, e quindi diminuire la biodisponibilità di dabigatran causata dalla applicazione simultanea di pantoprazolo ha probabilmente alcun significato clinico.

Pantoprazolo. Con l'uso combinato di dabigatran etexilato e pantoprazolo, è stata osservata una diminuzione dell'AUC di dabigatran del 30%. Pantoprazolo e altri inibitori della pompa protonica sono stati usati in associazione con dabigatran etexilato negli studi clinici, non sono stati osservati effetti sul rischio di sanguinamento o efficacia.

Ranitidina. La ranitidina quando applicata contemporaneamente a dabigatran etexilato non ha avuto un effetto significativo sul grado di assorbimento di dabigatran.

overdose

Un sovradosaggio di dabigatran etexilato può essere accompagnato da complicanze emorragiche dovute alle caratteristiche farmacodinamiche del farmaco. Quando si verifica il sanguinamento, l'applicazione viene interrotta. Il trattamento sintomatico è indicato. Data la via principale del dabigatran (rene), si raccomanda di fornire una diuresi adeguata. Condurre l'emostasi chirurgica e il reintegro di BCC. È possibile utilizzare sangue intero fresco o una trasfusione di plasma appena congelata. Poiché dabigatran ha una bassa affinità di legame alle proteine ​​plasmatiche, può essere emesso in emodialisi, ma l'esperienza clinica nell'uso di dialisi in queste situazioni è limitata (vedere "farmacocinetiche").

In caso di sovradosaggio di dabigatran etexilato, è possibile utilizzare concentrati di fattori di coagulazione (attivati ​​o non attivati) o fattore VIIa ricombinante. Esistono dati sperimentali che confermano l'efficacia di questi farmaci nell'eliminazione dell'effetto anticoagulante di dabigatran, tuttavia non sono stati effettuati studi clinici particolari.

Nel caso della trombocitopenia o dell'uso di agenti antipiastrinici a lunga durata d'azione, si può prendere in considerazione la questione dell'uso della massa piastrinica. Per situazioni che richiedono attività di eliminazione rapida, v'è un antidoto specifico, di dabigatran (idarutsizumab) un antagonista in relazione agli effetti farmacodinamici di dabigatran.

Vie di somministrazione

Precauzioni per la sostanza Dabigatran etexilato

L'arresto prematuro di dabigatran etexilato aumenta il rischio di complicanze trombotiche

prematura interruzione di qualsiasi anticoagulante orale, compreso dabigatran etexilato, in mancanza di un'adeguata terapia anticoagulante alternativo aumenta il rischio di trombosi. Se la ricezione dabigatran etexilato interrotta per una qualsiasi ragione diversa sanguinamento patologico o un ciclo completo di terapia dovrebbero prendere in considerazione l'uso di altri etexilato anticoagulante dabigatran rinnovare ricezione appena possibile da un punto di vista medico.

Rischio di sanguinamento

L'uso di dabigatran etexilato e di altri anticoagulanti è raccomandato con cautela in condizioni caratterizzate da un aumentato rischio di sanguinamento. Durante la terapia con dabigatran etexilato, il sanguinamento può svilupparsi in luoghi diversi. Ridurre la concentrazione di emoglobina e / o ematocrito nel sangue, accompagnata da una diminuzione della pressione sanguigna, è la base per trovare la fonte di sanguinamento.

Il trattamento con dabigatran etexilato non richiede il controllo dell'attività dell'anticoagulante. Il test per la determinazione di MHO non deve essere utilizzato, poiché vi è evidenza di una falsa sovrastima del livello di MHO.

Per determinare l'eccessiva attività anticoagulante di dabigatran, i test devono essere utilizzati per determinare la TB o l'UEM. Nel caso in cui questi test non siano disponibili, è necessario utilizzare un test per determinare l'APTT.

Nello studio RE-LY nei pazienti con fibrillazione atriale, il livello di APTTV era 2-3 volte più alto del confine normativo prima di ricevere una dose regolare di dabigatran etexilato ed era associato ad un aumentato rischio di sanguinamento.

Negli studi di farmacocinetica di dabigatran etexilato, è stato dimostrato che nei pazienti con ridotta funzionalità renale (incluso nei pazienti anziani) si osserva un aumento dell'esposizione del farmaco. L'uso di dabigatran etexilato è controindicato nei casi di marcata disfunzione renale (Cl creatinina 48 h), rispettivamente.

Questo dovrebbe essere preso in considerazione prima di eseguire qualsiasi procedura (vedere "Farmacocinetica").

Dabigatran etexilato è controindicato nei pazienti con disfunzione renale grave (Cl creatinina ®

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